مرکز تحقیقات مایکوباکتریولوژی

 

پروتئاز ها پروتئین های حیاتی هستند که برای ایجاد نظم و یکپارچگی در سلول های مورد استفاده قرار می گیرند. آنها پروتئین های دیگر را برش می دهند تا از سنتز صحیح و تجزیه آنها اطمینان حاصل کنند. پروتئاز ها همچنین مسئول ایجاد اثرات پاتوژنیک انواع مختلفی از باکتری ها نیز می باشند. اخیرا متخصصان شیمی در دانشگاه فنی مونیخ (TUM) دو مکانیسم ناشناخته ای را شناسایی کرده اند که می توانند به طور دائم برای غیر فعال کردن پروتئاز های مهم باکتریایی مورد استفاده قرار گیرند.

پروتئین ها از زنجیره اسید های آمینه تشکیل شده اند و برای فرآیند های سلولی ضروری می باشند. پروتئاز ها از جمله مهمترین پروتئین ها محسوب می شوند. همانند "قیچی مولکولی" آنها پروتئین های دیگر را در محل های مشخص برش می دهند و بنابر این نقش سلولی مهمی را ایفا می کنند. با برش زنجیره های آمینواسیدی به اندازه های مناسب یا ایجاد شکاف در پروتئین ها، باعث فعال شدن یا غیر فعال شدن پروتئین ها، تجزیه پروتئین های معیوب یا تغییر توالی های سیگنالی مورد استفاده برای انتقال پروتئین ها، می شوند.

اما پروتئاز ها تنها برای سلول های انسان مهم نیستند، باکتری ها نیز به آنها نیاز دارند. آنتی بیوتیک های موثر محدودی برای درمان سویه های مقاوم به چند دارو استافیلو کوکوس یا مایکوباکتریوم توبرکلوزیس وجود دارد.

از این رو محققان در سراسر جهان به دنبال مسیر های جدیدی هستند تا بتوانند با مهار این پروتئازها، سویه های مقاوم به دارو را از بین ببرند. در قلب این تلاش ها پروتئاز ClpPوجود دارد. این پروتئاز از 14 زیرواحد تشکیل شده و یک نقش تنظیمی مرکزی دارد. دیدگاه معمول برای غیر فعال کردن این پروتئاز مهار جایگاه فعال مرکزی آن می باشد. این در واقع همان برش "ناحیه قیچی" پروتئین می باشد، ناحیه های که مسئول برش پروتئین های دیگر می باشد. مهار کننده هایی که قبلا از آنها استفاده می شد به طور دائم عمل نمی کردند و تنها پس از چند ساعت غیر فعال می شدند.

استراتژی های جدید بر علیه باکتری ها

محققان موفق شدند دو مکانیسم کاملا جدید را شناسایی کنند که می تواند به طور دائم برای غیر فعال کردن پروتئاز های باکتریایی مورد استفاده قرار گیرد.

مکانیسم اول باعث ایجاد اختلال در آرایش اسید های آمینه مورد نیاز برای اتصال زیرواحد های پروتئاز می شود. در نتیجه پروتئاز به دو بخش شکسته می شوند. مکانیسم دوم به طور مستقیم بر روی مرکز فعال آنزیم عمل می نماید. این مکانیسم باعث تبدیل اسیدهای آمینه اصلی دخیل در برش پروتئین ها به اسید آمینه های دیگر می شود و از این رو خاصیت "قیچی" آنها از بین می رود. هر دو این مکانیسم ها پروتئاز ها را به طور کامل غیر فعال می کنند و بنابراین برای توسعه داروهای جدید بسیار ارزشمند می باشند.

دانشمندان همچنین مهارکننده های زیادی را شناسایی کردند که می توانند باعث شروع این مکانیسم ها شوند. در واقع شناخت مسیرهایی که بوسیله آن این مواد باعث غیر فعال شدن پروتئاز ها می شوند یک پیشرفت بزرگ محسوب می شود.

در ادامه تحقیقات، محققان تصمیم گرفتند که این مواد را بر روی باکتری های زنده آزمایش کنند تا میزان اثر بخش آن را تعیین کنند. اگر چه باکتری ها به طور کامل توسط آنها از بین نمی روند، اما مواد سمی کمتری تولید می کنند که منجر به التهاب شود. ایده اصلی در واقع این است که ما به سیستم ایمنی برای مقابله با پاتوژن ها زمان بیشتری به دهیم تا باعث مهار ایجاد مقاومت شویم.